几乎每个人都会随年龄增长而发胖，但有些人的额外脂肪可以归咎于基因。研究人员已证明，名为锚蛋白-B（ankyrin-B）的基因中有两种不同的突变，会使细胞摄取葡萄糖的速度快于正常水平，导致细胞脂肪堆积，并最终引发与肥胖相关的糖尿病。
两种突变中较为严重的一种称为R1788W，近百万美国人携带该突变。较轻的突变称为L1622I，约7%的非裔美国人共有该突变，其常见程度与镰状细胞性贫血的相关基因特征大致相当。
这些研究结果来自小鼠实验，可能有助于识别高危人群，这些人可通过改善饮食和增加运动，使体重回到更有利的状态。研究结果于7月13日发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上。
“这是首批仅在现代生活方式下才会显现的易感基因案例之一，”该研究资深作者、杜克大学医学院生物化学、细胞生物学与神经生物学乔治·巴斯·格勒讲席教授（George Barth Geller Professor）Vann Bennett（M.D., Ph.D.）说道。“肥胖流行真正兴起于20世纪80年代，那时含糖汽水和炸薯条开始流行。我们的基因并非在1980年突然发生了改变，而是一直携带着易感基因，只是被这种新饮食加剧了。我们认为这些发现只是一个开端，类似的基因还会有很多。”
贝内特同时也是霍华德·休斯医学研究所的研究员，他在三十多年前发现了锚蛋白-B。他发现锚蛋白-B起着一种蛋白锚的作用，将重要蛋白质固定在细胞质膜内侧。自最初发现以来，贝内特及其他研究人员已将锚蛋白-B的缺陷与多种人类疾病联系起来，包括心律失常、自闭症、肌营养不良、衰老，以及近来的糖尿病。
随着全球以及美国国内的腰围不断扩大，糖尿病正迅速成为最严重的公共健康威胁之一。如果当前趋势持续下去，到2050年，美国每三人中就会有一人患糖尿病。1型糖尿病患者体内分泌的胰岛素不足，而胰岛素是一种激素，有助于处理餐后积聚在血液中的葡萄糖。2型糖尿病患者即与肥胖相关的类型，能够产生胰岛素，但对其作用产生抵抗。
几年前，贝内特实验室发现证据表明，锚蛋白-B突变可能在胰岛素分泌和代谢中发挥作用。此后，多项研究发现了与2型糖尿病相关的罕见锚蛋白-B变异。其中一个称为R1788W的突变在白种人和西班牙裔人群中更为常见。另一个称为L1622I的突变仅在非裔美国人中发现，而该人群被认为患糖尿病的风险尤其高。然而，这些基因密码变化如何引发糖尿病，当时仍不清楚。
为了找到答案，贝内特的医学博士与哲学博士联合培养研究生（MD/PhD）Jane Healy培育了携带相同人类基因变异的小鼠模型。她与同事发现，携带两个拷贝R1788W突变的小鼠，其胰岛素分泌量低于正常小鼠。尽管存在这一不足，它们的血糖水平仍然正常。因此，研究人员进行了相当于葡萄糖耐量试验的啮齿类动物试验——该试验通常用于筛查人类的2型糖尿病——以确定突变小鼠血液中葡萄糖的清除速度。令他们惊讶的是，突变小鼠代谢葡萄糖的速度快于正常小鼠。
“我们原以为这些小鼠的主要问题会出在产生和分泌胰岛素的β细胞上，”该研究的共同作者、贝内特实验室前学员Healy说道。“结果，我们最重要的发现在于靶细胞，它们摄取的葡萄糖远超预期。”
葡萄糖并非自行进入细胞和组织，而是必须依赖另一种称为GLUT4转运蛋白的分子才能进入。通常情况下，GLUT4停留在细胞内，就像等待宾客到来的女主人。当存在胰岛素时，胰岛素起到一种门铃的作用，提醒GLUT4行动起来，打开大门，让葡萄糖进入细胞。当胰岛素消失后，GLUT4转运蛋白会关上大门，转身返回细胞中部。
然而，博士后研究员Damaris Lorenzo博士发现，突变小鼠的情况并非如此。经过一系列生物化学实验，Lorenzo发现，即使周围没有胰岛素，这些小鼠的肌肉细胞和脂肪细胞表面仍有大量GLUT4。这意味着葡萄糖无需依靠“门铃”，也能流入细胞。
这种“开门政策”在动物年幼时是一种优势，因为它使动物免受低胰岛素水平的影响。但当小鼠年龄增长，或改食特别高脂的饮食时，它们会变得更胖，并最终导致胰岛素抵抗。
研究人员认为，很久以前，R1788W突变以及较轻的L1622I突变可能曾带来进化优势。年长的狩猎采集型人群追逐下一顿食物的能力不如从前，因此需要尽可能多地积累脂肪，以避免饥饿。如今，高脂肪、高热量食物在世界大部分地区都很丰富，这些变异使人们更容易患上肥胖和糖尿病等现代疾病。
“如果能足够早地发现携带这些突变的人，他们就会成为个性化疗法干预的首选对象。”该研究第一作者Lorenzo说道。“这可能包括针对其胰岛素分泌不足的具体策略，同时保持正常饮食和积极的生活方式，希望他们能够避免可能严重损害生活质量的代谢疾病。”
接下来，研究人员希望探究他们在小鼠中观察到的效应是否同样适用于人类。他们计划对普通人群进行基因分型，找出携带锚蛋白突变的家族，然后开展家族病史调查以及葡萄糖代谢测试，以在细胞层面评估这些基因变异的后果。
该研究得到霍华德·休斯医学研究所以及乔治·巴斯·格勒讲席教授基金的支持。
本文与 杜克大学合作发布。发表并不意味着世界经济论坛认可其中观点。
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作者：Karl Bates，为 Duke Today 撰稿。
图片：2014年10月29日，在法国波尔多附近佩萨克市的INSERM（法国国家健康与医学研究院）Biotis实验室，人类细胞经激光生物3D打印后，一名研究人员正在使用显微镜。REUTERS/Regis Duvignau。
