一支国际团队 揭示了RTS,S疟疾疫苗保护作用的遗传基础——该疫苗是首个获得欧洲卫生官员批准的候选疫苗。
2015年10月21日——上个月，公共卫生界在抗击 疟疾近半个世纪以来最重要的生物医学里程碑之一：欧洲监管机构批准了全球最先进的疟疾候选疫苗（该疫苗历经三十多年研发），并为该疫苗随后接受 世界卫生组织的审评铺平了道路。如今，这一具有历史意义的疫苗（即RTS,S/AS01，简称RTS,S）即将迈出下一重要步骤，关于它如何抵御疟疾的关键新见解也正逐渐浮现。
在一项技术 壮举中，一支国际研究团队运用精密的分子工具与分析方法，探究RTS,S的潜在生物学机制，有助于解释该疫苗如何抵御一种每年导致约50万人死亡的疾病，死者多为非洲的婴幼儿。该研究由哈佛大学T.H.陈公共卫生学院牵头，与 Broad Institute、 Fred Hutchinson Cancer Research Center、 华盛顿大学等其他主要机构合作完成，该研究于2015年10月21日在线发表于 《新英格兰医学杂志》。 阅读全文。
“通过这项广泛的跨国合作，我们得以将基因组学工具的力量应用于对全球公共卫生构成最严重威胁之一的疾病，”资深作者 Dyann Wirth，理查德·皮尔逊·斯特朗传染病学教授，并担任 免疫学与传染病学系 主任，任职于哈佛大学T.H.陈公共卫生学院。Wirth领导了NEJM 研究，并与Fred Hutchinson Cancer Research Center的Peter Gilbert共同完成。
疟疾由 疟原虫属（Plasmodium）寄生虫 引起，它是一种通过蚊子传播给人类的单细胞生物。该疾病流行于热带和亚热带地区，尤其是撒哈拉以南非洲国家，并威胁全球半数以上人口的健康。控制乃至最终消除这一全球健康威胁，需要多种防御措施，包括有效的抗疟药物、经杀虫剂处理的蚊帐，以及旨在控制病媒昆虫的其他措施。另一项关键要素是强有力的疫苗，它能够提供针对该疾病的长期保护。
认识到这一需求，葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）的科学家于20世纪80年代末着手设计RTS,S。在其早期开发之后，GSK与 PATH，一家专注于 全球健康 创新的国际非营利组织，共同发起了一项公私合作伙伴关系，以进一步开发该疫苗。大约四年前，随着RTS,S进入临床试验，数据揭示了一个令人警醒的现实：该疫苗对幼儿有效，但其保护并不绝对——它仅提供了部分的疟疾保护，且这种保护会随时间减弱。
Wirth及其同事着手探究这种部分效力的根源。他们知道，该疫苗是针对寄生虫表面一种名为CS（circumsporozoite的缩写）的特定蛋白质设计的，且CS在不同寄生虫之间差异很大。他们想知道，RTS,S的有效性是否会因CS的基因构成而有所不同，这与季节性流感疫苗的作用方式类似。例如，某些流感疫苗之所以效果更好，是因为它们与某一年占主导地位的流感病毒基因匹配度更高。（但与流感疫苗不同，RTS,S的成分是稳定的，不会逐年变化。）
为探讨这一问题，研究团队运用先进的基因组技术和统计方法，以了解CS的基因变异如何影响该疫苗预防幼儿疟疾的能力。这项研究得益于一项跨越15个以上国家、25家以上机构的科学合作，是RTS,S/AS01三期试验的一部分，该试验于2009年至2013年间开展。试验在非洲设有11个研究地点，涉及15,000多名儿童。
研究团队通过与医疗保健公司葛兰素史克疫苗部门的合作，获得了特别许可，可使用逾5,000名试验参与者的血液样本。通过分离并测序这些样本中的寄生虫DNA（其中既包括接种疫苗儿童的样本，也包括未接种疫苗儿童的样本），研究团队得以确定CS的某些版本（或称“等位基因”）是否与更好的疫苗保护效果相关。早期研究所用的患者样本较少，方法也较为粗糙，未能发现此类关联。
“这一独一无二的宝贵数据集给数据分析带来了一些挑战。统计团队扩展了此前为HIV开发的方法，以便就疟疾基因对疫苗效力的差异作出可解释的结论，”Fred Hutchinson Cancer Research Center的HIV疫苗试验网络统计中心主任Peter Gilbert表示。
通过对CS基因变异性的深入调查，研究人员取得了一项关键发现：与携带不匹配寄生虫等位基因的儿童相比，感染了与疫苗所含CS版本相匹配寄生虫（即所谓“匹配”等位基因）的儿童，该疫苗预防疟疾的效果显著更佳。在匹配等位基因的情况下，疫苗效力为50%（以一年为期测算）；在不匹配等位基因的情况下，疫苗效力为33%。（在婴儿中未观察到同样的效应。）此外，Wirth及其同事发现，疫苗在末剂接种后不久效果最佳。
“这是第一项规模足够大、方法灵敏度足以检测到这一现象的研究。既然我们已知其存在，它便有助于理解RTS,S如何提供保护，并为未来的疫苗研发工作提供参考，”Broad Institute传染病基因组中心副主任Dan Neafsey表示，他也是 NEJM 论文的共同第一作者。
研究人员的发现还揭示了RTS,S所赋予的抗疟免疫的基本特征。其中包括一种非特异性成分，无论寄生虫株为何都能提供保护；以及第二种株特异性成分，当寄生虫的CS与疫苗所用的CS完全一致时，可提供额外保护。
“拓展科学知识与创新，对全球防治疟疾的努力至关重要，”世界卫生组织全球疟疾规划主任Pedro Alonso表示。“这项新的基因组研究结果将帮助我们更好地理解RTS,S疟疾疫苗的作用机制以及如何改进它。这反过来可能对未来的疫苗研发产生长远影响。”
虽然 NEJM 研究为RTS,S疫苗提供了重要见解，并为其推广应用指明了方向，但它也为应对其他疫苗靶点高度多变的重大传染病提供了范例。该方法已应用于HIV疫苗试验，Wirth及其同事计划将其应用于未来的疟疾疫苗试验。
此外，这项研究强调，对关键病原体的遗传多样性进行完整、全面的编目，可以为设计稳健有效的疫苗提供依据。事实上，RTS,S的研发始于三十多年前，那时用于探究微生物基因组的科学工具还处于起步阶段。如今，随着基因组规模工具的发展，生物医学手段已大为进步。
“全面描述主要病原体基因组所需的工具和方法如今已触手可及，”Wirth表示。“我们拥有前所未有的机遇，也肩负着相应的责任，以新颖的方式运用这些工具，造福全球公共卫生。”
本文与 哈佛大学T.H.陈公共卫生学院合作发表。刊发并不意味着世界经济论坛认同文中观点。
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作者：Nicole Davis是哈佛大学T.H.陈公共卫生学院的撰稿人。
图片：疫苗被放置在托盘上。REUTERS/Nicky Loh.
