一个研究团队来自 Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University ，利用其 器官芯片技术 开发了一种人类小气道模型，借助该模型可在人体外研究肺部炎症性疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD），后者是全球第三大死亡原因。
正如 周一在线报道于 《Nature Methods》，该平台使研究人员能够深入了解疾病机制、识别新型生物标志物并测试新的候选药物。
COPD和哮喘都是肺部的炎症反应，病毒和细菌感染以及吸烟都可能使其显著加重。众所周知，许多相关疾病过程发生在肺部的传导性气道区段，这些区段负责在肺泡（即气囊）与外界之间输送空气。然而，人们对于炎症如何引发白细胞募集和黏液堆积等独特的病理过程（这些过程会损害患者的肺部），或临床病情加重是如何被触发的，了解得要少得多。
“受我们 此前的工作 （采用器官芯片方法模拟肺泡）的启发，我们构建了一种新的肺部小气道微流控模型，能够以前所未有的保真度和细节再现哮喘和COPD的关键特征。现在，借助这一微工程化人类肺小气道，我们可以在由健康供体和患病患者细胞构成内衬的芯片中，持续数周研究肺部炎症性疾病，从而更深入地了解疾病机制，并筛选新的疗法，”Donald Ingber说道。他是本项研究的资深作者，领导着Wyss Institute的多学科团队，该团队一直处于器官芯片技术的前沿。他同时也是Wyss Institute的创始主任、哈佛医学院和波士顿儿童医院的Judah Folkman血管生物学教授，并担任哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院的生物工程教授。
由于小气道炎症无法在人类患者或动物模型中得到充分研究，且迄今为止尚无有效疗法能够阻止或逆转这些复杂且广泛的炎症驱动过程，因此对此类研究机会的需求尤为迫切。
“为了密切模拟真实人类小气道复杂的三维细胞结构，我们设计了一种微流控装置，其中包含完全成熟的人类小气道上皮，该上皮包含多种特化细胞类型，并暴露于两条平行微通道之一的空气中。第二条通道内衬人类血管内皮，我们在其中灌注含有白细胞和营养物质的培养基，从而使这一活体微系统能够维持数周。随后，我们通过添加一种可诱发哮喘的免疫因子，或用取自COPD患者的肺上皮细胞搭建该系统，来模拟炎症性哮喘和COPD状态，”Remi Villenave说道，他是Ingber团队的前博士后研究员，也是该论文的共同第一作者。在这两种情况下，研究团队不仅观察到了高度特异于疾病和细胞类型的变化，还能利用模拟病毒或细菌感染的试剂使这些变化进一步加重。
“这项新的器官芯片技术使我们能够在活体人肺组织的背景下观察分子尺度的活动。它也为我们提供了一种手段，用以剖析特定细胞类型和生化因子对小气道疾病的作用，包括循环免疫细胞如何被募集至炎症部位，以及纤毛功能受损如何导致患病患者肺部的黏液清除异常，”与Ingber合作的博士后研究员Kambez Hajipouran Benam说道，他是本研究的另一位共同第一作者。
最后，研究团队提供了原理验证，表明合成的小气道芯片可用作针对特定疾病的药物和生物标志物的发现平台。研究人员与两家产业合作伙伴（辉瑞公司和默沙东研究实验室，两者也资助了该项目）合作，并在美国国防高级研究计划局（DARPA）的支持下，Wyss Institute的研究人员表明，两种分别靶向炎症通路中不同关键分子成分的药物，能够有效抑制哮喘和COPD定制小气道芯片中的病理过程。Wyss Institute的研究人员还鉴定出一种募集巨噬细胞的因子，在COPD模型中，该因子的水平会因病毒模拟物而升高，可作为COPD病毒性加重的潜在特异性生物标志物做进一步研究。
“这项新颖的能力使我们和其他研究者如今能够利用来自个体患者（如COPD患者）的细胞构建小气道芯片，从而以全新且更具个性化的方式，研究遗传变异、特定免疫细胞群、候选药物，乃至大流行病毒的影响。我们希望这将提高未来疗法成功的可能性，”Ingber说道。
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作者：Benjamin Boettner任职于 Wyss Institute 的传播部门。
图片：J.Kim，一名哮喘患者，在北京家中服药以治疗支气管问题。REUTERS/Kim Kyung-Hoon。
