即使处于平静且不变的环境中，细胞也并非静止不动。除其他活动外，细胞会以一系列不可预测且间歇性的脉冲式方式，激活并随后使某些类型的转录因子失活，转录因子是控制基因表达的蛋白质。自发现这种脉冲现象以来，科学家一直在思考它可能为细胞提供何种功能。
一项来自加州理工学院研究人员的新研究表明，脉冲式活动可使两种蛋白质以有节律的方式相互作用，从而共同调控基因。具体而言，当转录因子的表达同步或失步时，基因表达也随之升高或降低。研究人员表示，这些激活节律可能也是生命各界生物细胞中核心过程的基础。
“转录因子脉冲在时间上彼此同步的方式，可能在帮助细胞处理信息、与其他细胞交流以及应对压力方面发挥重要作用，”论文共同作者 迈克尔·埃洛维茨（生物学与生物工程教授、霍华德·休斯医学研究所研究员）表示。
这项研究由加州理工学院博士后学者Yihan Lin领导，发表于10月15日出版的 《自然》期刊上。该论文的其他加州理工学院作者包括化学助理教授 Long Cai；Chang Ho Sohn，Cai实验室的科学家；以及Elowitz的前研究生Chiraj K. Dalal（PhD ’10），现就职于加州大学旧金山分校。
Cai、Dalal与Elowitz 报道了转录因子脉冲的功能性作用 （发表于2008年）。与此同时，全球研究人员持续发现，多种细胞类型和基因系统中也存在类似的蛋白质活性激增现象。
研究人员意识到，即使在条件不变的情况下，同一细胞中也有许多不同因子同时呈脉冲式活动，因此加州理工学院的科学家开始思考，细胞是否可能通过调整这些脉冲的相对时序，实现一种新型的基于时间的调控。为了验证这一点，他们设置了延时影像，以实时追踪单个酵母细胞中的两种脉冲式蛋白质及一个靶基因。
研究团队分别用绿色和红色荧光蛋白标记了两种核心转录因子，名为Msn2和Mig1。转录因子被激活后会进入细胞核，并在核内影响基因表达。这种移动以及因子的激活都可以被观察到，因为荧光标记物集中在细胞核这一小空间内，使其发出明亮的光，呈绿色、红色或两者兼有。荧光标签的颜色选择具有象征意义：Msn2作为激活因子，Mig1作为抑制因子。“绿色因子Msn2相当于踩油门，提高基因表达，而红色因子Mig1则是踩刹车，”Elowitz表示。
当科学家通过加热或限制食物等方式对酵母细胞施加压力时，Msn2与Mig1的脉冲在时间上发生了变化，根据不同的应激刺激，两者脉冲重叠的频率或多或少有所不同。
一般来说，当两种转录因子同步脉冲时，抑制因子会阻止激活因子开启基因。“这就像有人在汽车中反复同时踩油门和刹车，”Elowitz表示。
但当二者错开节拍，即激活因子单独脉冲而抑制因子未同时脉冲时，基因表达会增加。“当细胞在刹车与油门之间交替切换，本例中即Msn2转录因子，汽车才能前进，”Elowitz表示。由于这些受压力改变的节律，细胞得以成功产生更多（或更少）帮助酵母应对这种不利处境的某些蛋白质的拷贝。
此前，研究人员认为，细胞核中多种转录因子的相对浓度决定了它们如何调控同一个共同的基因靶点，这种现象被称为组合调控。但这项新研究表明，转录因子脉冲的相对时序可能与其浓度同样重要。
“细胞中的大多数基因都由多种转录因子以组合方式共同调控，它们构成复杂的网络，”Cai表示。“我们现在看到的是一种控制转录因子脉冲时序的新调控模式，这对于理解基因网络中的组合调控可能至关重要。”
“细胞中似乎存在一层基于时间的调控机制，由于只能通过单个细胞的影像才能观察到，它在很大程度上仍未被探索，”Lin表示。“我们期待进一步了解这种引人入胜、却未得到充分重视的基因调控形式。”
在未来的研究中，科学家将尝试了解这种新发现的基于时间的调控模式在各类细胞中的普遍程度，并考察其在基因调控系统中的作用。在合成生物学（即利用并改造生物系统以服务于人类技术应用）的背景下，研究人员还希望开发控制此类脉冲的方法，以编程新的细胞行为。
这篇论文题为 “组合基因调控：通过调节相对脉冲时序实现” 。该研究由美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和美国国防高级研究计划局资助，并由戈登和贝蒂·摩尔基金会通过向加州理工学院可编程分子技术计划提供的拨款予以资助。
本文与加州理工学院合作发布。 加州理工学院合作发布。发布并不意味着世界经济论坛认同其中观点。
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作者：Adam Hadhazy为加州理工学院撰稿。
图片：脑细胞。路透社（REUTERS）
