长期以来，由疾病或接触危险化学物质引起的慢性炎症一直被认为与癌症有关，但这一过程的具体发生方式仍不清楚。
如今，麻省理工学院的研究人员揭示了慢性炎症导致癌症的精确机制，这一发现可能有助于改进未来预防肿瘤的靶点。
研究人员在本周发表于 《美国国家科学院院刊》的一篇论文中揭示，免疫系统用来抵御感染的一系列化学“武器”之一，本身就能引发导致癌症的DNA突变。
据信，多达五分之一的癌症由炎症引起或促进。其中包括间皮瘤（一种由长期接触石棉后引发炎症而导致的肺癌类型），以及患有炎症性肠病病史者所患的结肠癌。该论文的第一作者、麻省理工学院生物工程系研究助理Bogdan Fedeles表示。
先天免疫反应
炎症是人体针对入侵病原体或潜在有害刺激物的先天反应的一部分。免疫系统会通过多种旨在中和病原体的活性分子攻击入侵者，包括过氧化氢、一氧化氮和次氯酸。
然而，这些分子也可能对感染部位周围的健康组织造成附带损伤。“外来病原体的存在激活了免疫反应，免疫反应试图消灭细菌，但在这一过程中，它也会损伤一些正常细胞，”Fedeles解释道。
麻省理工学院生物工程系教授Peter Dedon、Steven Tannenbaum、Gerald Wogan和James Fox均为该校生物工程系教授，他们此前的研究已发现，在感染了病原体 Helicobacter hepaticus的小鼠炎症组织中存在一种称为5-氯胞嘧啶（5ClC）的损伤，即DNA结构中的损伤位点。这种损伤是正常DNA碱基胞嘧啶的受损形式，由免疫系统产生的活性分子次氯酸所致，次氯酸是家用漂白剂的主要成分。
麻省理工学院化学、毒理学与生物工程专业的William R.（1956）和Betsy P. Leitch驻校教授John Essigmann表示，该损伤5ClC在组织中的含量极高。他领导了此次研究。
“他们发现，这些损伤在DNA中非常持久，这意味着我们没有修复系统能够将其清除，”Essigmann表示。“在我们的领域中，如果持久存在的损伤同时具有致突变性，那么它们就是可能引发癌症的那类损伤，”他补充道。
对一个正在发展的胃肠道肿瘤进行DNA测序，发现了两种突变类型：胞嘧啶（C）碱基变为胸腺嘧啶（T）碱基，以及腺嘌呤（A）碱基变为鸟嘌呤（G）碱基。由于5ClC此前尚未被作为潜在致癌诱变剂进行研究，研究人员决定进一步研究该损伤，以确定它是否确实具有致突变性。
研究人员利用Essigmann实验室此前开发的一项技术，首先将5ClC损伤置于细菌病毒基因组的特定位点。随后，他们让该病毒在细胞内复制。
研究人员发现，5ClC并不像胞嘧啶那样始终与鸟嘌呤配对，而是约有5%的时间与腺嘌呤配对。据Essigmann称，这是一个具有医学相关性的突变频率。
受损的DNA
这些发现表明，免疫系统在感染的触发下，会向感染部位释放次氯酸，从而损伤周围健康组织DNA中的胞嘧啶。这种损伤会使部分胞嘧啶转变为5ClC。
Essigmann还表示，研究人员推测，次氯酸还会损伤核苷酸库中的胞嘧啶。核苷酸库是细胞用作储备的核苷酸来源，这些核苷酸将成为复制细胞DNA的一部分。“因此，5ClC首先在基因组DNA中形成，其次它还可以在核苷酸库中形成，这意味着核苷酸库中的核苷酸本身就具有致突变性，”他解释道。“这一情景最能解释James Fox及其麻省理工学院同事在胃肠道癌症方面的研究。”
为证实5ClC在人类DNA中具有致突变性，研究人员用多种不同类型的聚合酶（即组装DNA的酶，包括人源聚合酶）复制了含有该损伤的基因组。“在所有情况下，我们都发现5ClC具有致突变性，并会导致在细胞内观察到的同类突变，”Fedeles表示。“这让我们确信，这一现象确实会发生在含有高水平5ClC的人类细胞中。”
此外，5ClC所特有的C到T突变极为常见，存在于超过50%的与癌性肿瘤相关的致突变“特征”（即DNA突变模式）中。“我们认为，在炎症诱导的DNA损伤背景下，这些C到T突变中有许多可能是由5ClC引起的，并可能与这些突变特征中的其他类型突变相关，”Fedeles表示。
未参与该研究的加州大学河滨分校化学系主要研究员Yinsheng Wang表示，这篇论文为慢性炎症与癌症发展之间提供了一种新的机制性联系。“通过结合生化、遗传和结构生物学方法，研究人员发现，5-氯胞嘧啶在DNA复制过程中本身就具有错配编码性，并可能导致显著频率的C到T突变。这是一种在人类癌症中经常观察到的突变类型，”Wang表示。
Fedeles补充说，对炎症性肠病患者组织样本的研究发现，其中5ClC含量显著。研究人员将这些含量与其团队关于5ClC致突变性的研究结果进行比较，预测这些损伤的累积会使细胞的突变率提高多达30倍，Fedeles表示。他因该研究在2015年阿斯彭癌症会议上获得了享有盛誉的Benjamin F. Trump奖。
Fedeles表示，研究人员目前计划开展进一步研究，以证实他们的预测。
本文与 MIT News合作发表。发表本文并不代表世界经济论坛认可其中观点。
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作者：Helen Knight是MIT News的特约记者。
图片：来自人体结缔组织的培养癌细胞，采用暗场放大对比成像，放大倍数为500倍。WIKIMEDIA COMMONS/National Cancer Institute
