本文与 MIT News合作发布。
二十年前，科学家发现，被称为微小RNA的短链RNA有助于细胞微调基因表达。某些微小RNA的破坏或缺失与癌症有关，这使得通过调节微小RNA水平治疗肿瘤成为可能。
开发此类疗法需要将微小RNA递送至肿瘤，而这一直十分困难。然而，MIT的研究人员现已证明，将RNA链扭转成三螺旋结构并包埋于生物相容性凝胶中，他们不仅能够高效递送这些RNA链，还能利用它们缩小小鼠体内的侵袭性肿瘤。
利用这一技术，研究人员同时激活一种抑制肿瘤的微小RNA并抑制一种致癌的微小RNA，从而显著提高了癌症存活率。他们认为，该方法还可用于递送其他类型的RNA，以及DNA和其他治疗性分子。
“这是一个能够递送任何目标基因的平台，”MIT医学工程与科学研究所（IMES）的研究科学家、布莱根妇女医院医学助理教授Natalie Artzi说。“这项工作展示了局部递送在对抗癌症方面的前景。特别是就基因疗法而言，三螺旋结构提高了RNA的稳定性、摄取效率和转染效率。”
Artzi是一篇论文的通讯作者，该论文描述了这一技术，发表于12月7日出版的 《Nature Materials》。该研究的第一作者为IMES博士后João Conde。
局部递送
Artzi表示，这一新技术体现了癌症研究者转向设计更具靶向性和选择性疗法的趋势。“癌症被视为一种需要全身治疗的系统性疾病。然而，在某些情况下，实体瘤可以从局部疗法中获益，该疗法可能包括基因疗法或化疗，”她说。
为构建这一新系统，研究人员利用了Artzi及其同事此前开发的一种材料，该材料由两种聚合物构成，分别称为葡聚糖和树枝状大分子，可用作组织胶。
在这项新研究中，Artzi和Conde利用了树枝状大分子能够与目标微小RNA形成自组装结构的特性。首先，他们将三条微小RNA链缠绕成三螺旋结构，形成一种比单链或双链RNA稳定得多的分子。随后，这些三螺旋与树枝状大分子结合，其中一部分形成纳米颗粒；加入葡聚糖后，这种可注射制剂会在实体瘤表面形成凝胶。
凝胶置于肿瘤上后，会缓慢释放微小RNA-树枝状大分子颗粒，这些颗粒被肿瘤细胞吸收。颗粒进入细胞后，酶会将每个三螺旋切割成三条独立的微小RNA链。
微小RNA通过干扰信使RNA分子来改变基因表达，信使RNA负责将DNA的指令传递给细胞的蛋白质合成机制。据信人类基因组编码超过1,000种微小RNA，其中许多在功能异常时可导致疾病。
在本研究中，研究人员递送了两条靶向微小RNA序列，以及第三条链，其唯一作用是维持螺旋结构的稳定。其中一条链模拟一种天然存在的微小RNA——miR-205的作用，该微小RNA在癌细胞中常被沉默。另一条链则阻断一种名为miR-221的微小RNA，该微小RNA在癌细胞中往往过度活跃。
研究人员在植入三阴性乳腺肿瘤的小鼠身上测试了这一微小RNA递送平台。三阴性乳腺肿瘤缺乏乳腺癌三种最常见的标志物：雌激素受体、孕激素受体和Her2。此类肿瘤通常极难治疗。
研究人员发现，以三螺旋形式递送微小RNA治疗这些小鼠的效果远优于标准化疗。采用三螺旋疗法后，肿瘤缩小了90%，小鼠存活时间最长可达75天；而其他疗法（包括相同微小RNA的单链和双链形式）的小鼠存活时间则不到一周。
研究人员发现，本研究所用的微小RNA组合似乎通过干扰癌细胞的生长能力及其与其他细胞黏附的能力而发挥作用。
“这是一个很好的原理验证，”未参与本研究的Houston Methodist Research Institute总裁兼首席执行官Mauro Ferrari说。“从许多方面来看，微小RNA是靶向癌症治疗的终极机遇，但递送它的问题一直难以解决。”
确定靶点
Artzi和Conde现计划寻找能够对抗其他类型肿瘤的微小RNA组合。Artzi表示，这一递送技术可能最适用于易于接触的实体瘤，例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤，或可能还包括脑肿瘤。
这种微小RNA疗法还可用于阻止肿瘤在全身扩散。已有数个微小RNA序列被发现参与这一被称为转移的过程。
“参与转移的微小RNA如此之多。这确实是一个探索不足的领域，”Conde说。
研究人员还在探索将该技术用于递送其他类型的核酸，包括用于RNA干扰的短干扰RNA和用于基因治疗的DNA。“我们真正希望确定合适的靶点，并利用这一平台以非常有效的方式递送它们，”Artzi表示。
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作者：Anne Trafton是MIT News的特约撰稿人。
图片：显微镜下的癌细胞。REUTERS。
