在寻找杀灭有害细菌新方法的过程中，科学家们把目光投向了一种天然的捕食者：感染细菌的病毒。通过改造这些被称为噬菌体的病毒的基因组，研究人员希望将其定制为可靶向任何类型致病细菌的工具。
为助力实现这一目标，麻省理工学院的生物工程师设计出一种新的“任意组合”系统，用于对病毒进行基因工程改造，使其靶向特定细菌。电气工程与计算机科学及生物工程副教授 Timothy Lu 表示，这一方法可能为那些已无有效抗生素可用的细菌提供新的应对手段。
“这些噬菌体的设计在一定程度上具有模块化特点。你可以把基因取出或替换进去，从而获得具有新特性的功能性噬菌体。”Lu 是描述该研究成果的论文的资深作者，该论文发表于 9 月 23 日出版的期刊《 Cell Systems》。
这些噬菌体还可用于“编辑”微生物群落，例如生活在人体肠道中的细菌群落。人体消化道内有数万亿个细菌细胞，其中许多有益，但也有一些会引发疾病。例如，有报告将克罗恩病与存在某些 E. coli菌株联系在一起。
“我们希望能够去除细菌群落中的特定成员，观察它们在微生物组中的功能。”Lu 表示。“从长远来看，你可以设计一种只杀灭某种细菌而不伤害其他细菌的特定噬菌体，但要有效设计此类疗法，还需要更多关于微生物组的信息。”
该论文的第一作者是麻省理工学院研究科学家 Hiroki Ando。其他作者包括麻省理工学院研究科学家 Sebastien Lemire，以及来自葡萄牙米尼奥大学的研究员 Diana Pires。
可定制的病毒
美国食品药品监督管理局已批准数种噬菌体用于食品处理，但由于从土壤或污水中分离有用的噬菌体是一个繁琐且耗时的过程，利用其进行医疗用途的努力一直受阻。此外，每一类噬菌体的基因组结构和生命周期都可能不同，这使得对其进行工程改造变得困难，也对监管审批和临床应用构成挑战。
麻省理工学院团队着手为其噬菌体构建一个标准化的基因骨架，随后可通过替换控制噬菌体细菌靶点的一至三个基因对其进行定制。
许多噬菌体由头部区域和尾部构成，尾部使其能够附着于靶标。麻省理工学院团队从T7家族中选取了一种天然可杀灭Escherichia coli。 通过替换尾丝的不同基因，他们获得了能够靶向多种细菌的噬菌体。
“你可以保持噬菌体的大部分结构不变，只需改变尾部区域，因为尾部决定了它的靶标，”Lu 表示。
为寻找可替换的基因，研究人员在噬菌体基因组数据库中进行筛选，寻找那些似乎编码关键尾丝区段（称为 gp17）的序列。
确定要插入噬菌体骨架的基因后，研究人员还需建立一套新的基因工程操作系统。现有的病毒基因组编辑技术相当费力，因此研究人员提出了一种高效方法：将噬菌体基因组导入酵母细胞，使其以独立于酵母自身基因组之外的“人工染色体”形式存在。在此过程中，研究人员可以轻松地对噬菌体基因组进行基因的取出和替换。
“一旦掌握了这种方法，我们就能非常轻松地识别编码尾部的基因，并对其进行改造，或将其与其他噬菌体的基因互换，”Lu 表示。“你可以反复使用同一种工程策略，从而简化了实验室中的工作流程。”
这一新方法还克服了利用噬菌体治疗疾病的一个重要障碍，巴黎巴斯德研究所的微生物学家 David Bikard 表示。
“噬菌体通常只能感染数量非常有限的细菌菌株，这使得为特定感染选择合适的噬菌体十分困难，即便这样的噬菌体存在的话。”Bikard 表示，他并未参与该研究。“这是噬菌体疗法朝着结果可预测方向发展的重要一步，也很好地展示了合成生物学方法在不久的将来可能为医学带来的前景。”
精准打击
在本研究中，研究人员设计出可靶向致病性 Yersinia 和Klebsiella 细菌，以及多种 E. coli菌株。 这些细菌均属于被称为革兰氏阴性菌的一类，目前针对这类细菌的新型抗生素较少。该类细菌还包括可引起呼吸道、泌尿道和胃肠道感染的微生物，例如引发肺炎、败血症、胃炎和军团病的微生物。
与许多抗生素不同，这些经改造的噬菌体的一大优势在于其靶向性非常特异。“抗生素会杀死你肠道中的大量有益菌群，”Lu 表示。“我们的目标是开发有效且窄谱的致病菌靶向方法。”
Lu 及其同事目前正在设计能够靶向其他有害细菌菌株的噬菌体，其应用可包括喷洒于农作物、食品消毒，以及治疗人类疾病。Lu 表示，该方法的另一优势在于所有噬菌体都基于相同的基因骨架，这可能简化获得监管批准的流程。
本文与 MIT News 合作发布。发布本文不代表世界经济论坛认同其中的观点。
如需及时了解 Agenda 最新动态，请 订阅我们的每周通讯。
作者：Anne Trafton 是 MIT News 的撰稿人。
图片来源：疫苗被放置在台北市立医院内的托盘上。REUTERS/Nicky Loh.
