人体免疫系统随时准备在发现外来入侵者的第一时间采取行动，但它往往无法清除源自人体自身细胞的肿瘤。癌症生物学家希望借助一种称为癌症免疫疗法的方法，利用这股尚未充分发挥的力量。
迄今为止，协调免疫系统成功攻击肿瘤一直困难重重，但麻省理工学院的一项新研究表明，同时激活免疫系统的两个分支，或许可以改进这类疗法。此前，大多数研究人员专注于两种策略之一：用抗体攻击肿瘤，以激活先天免疫系统；或刺激T细胞，而T细胞构成适应性免疫系统的核心。
通过结合这两种方法，麻省理工学院团队得以阻止小鼠体内一种极具侵袭性的黑色素瘤生长。
“抗肿瘤抗体能够在令人惊讶的程度上提升过继性T细胞疗法的效果，”麻省理工学院化学工程系Carbon P. Dubbs教授Dane Wittrup说。“免疫疗法的这两个不同组成部分相互依存、协同增效。”
Wittrup是麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长，也是生物工程系教员。他是本周发表于期刊 《Cancer Cell》的一篇介绍这项工作的论文的资深作者。论文第一作者为研究生Eric Zhu和Cary Opel，以及近期获得博士学位的Shuning Gai。
调动免疫系统
癌症抗体药物包括利妥昔单抗和赫赛汀，人们认为它们通过与癌症蛋白结合并阻断促使癌细胞不受控制地分裂的信号发挥作用。这些药物还可能吸引先天免疫系统细胞的注意，例如自然杀伤细胞；后者能够摧毁肿瘤细胞。
另一方面，过继性T细胞疗法会调动人体的T细胞来攻击肿瘤。在任何给定时刻，普通人的血液中都有数十亿个T细胞流动，每个T细胞都经过专门分化，能够识别不同分子。然而，许多肿瘤蛋白不会促使T细胞发起攻击，因此必须从患者体内取出T细胞，并对其进行编程，使其攻击特定的肿瘤分子。
Wittrup及其同事在尝试利用一种名为IL-2的信号分子改善抗体药物的效果时发现，他们能够同时产生两种类型的免疫反应。IL-2有助于增强免疫反应。
科学家此前尝试过这一策略，约有十几种此类疗法进入了I期临床试验。然而，这些尝试大多以失败告终，尽管抗体与IL-2的组合通常对实验室培养皿中的癌细胞效果很好。
麻省理工学院团队意识到，失败可能与IL-2的递送时机有关。在培养皿中递送时，IL-2会长时间留存，从而增强自然杀伤细胞对癌细胞的反应。然而，将IL-2注入患者血液后，肾脏会在一小时内将其过滤掉。
Wittrup及其同事通过将IL-2与抗体分子的一部分融合，克服了这一问题，这使其能够在血液中循环更长时间。在对患有一种极具侵袭性的黑色素瘤的小鼠进行的测试中，研究人员发现，每周递送一次这种工程化IL-2与抗体药物，就能阻止肿瘤生长。
免疫协同作用
令研究人员惊讶的是，他们发现T细胞是抗体与IL-2组合所诱导的抗肿瘤反应中最重要的组成部分。他们认为，IL-2诱导的细胞和细胞因子与抗体治疗协同作用，营造出一种让T细胞能够更有效攻击的环境。
“抗体驱动的先天免疫反应会创造一种环境，让T细胞进入后能够杀死肿瘤。没有这种反应，肿瘤细胞就会建立一种环境，使T细胞难以有效发挥作用，”Wittrup说。
名为中性粒细胞的细胞也出乎意料地重要。它们被视为免疫系统的“第一道防线”，因为对于经由割伤或其他损伤进入皮肤的外来入侵者，它们会作出强烈反应。
“它们是免疫系统中一股非常强大的力量，但免疫疗法领域的人通常不会把重点放在中性粒细胞上。他们并不真正认为中性粒细胞是可行的工具，”Zhu说。“这让我们想到，尽管T细胞和自然杀伤细胞很重要，我们也许忘了免疫系统中另一个同样非常重要的组成部分，而它可能帮助我们实现最终治愈肿瘤的目标。”
研究人员还发现，当他们递送抗体、IL-2以及靶向肿瘤的T细胞时，过继转移的T细胞杀死癌细胞的效果远胜于仅递送T细胞的情况。在80%至90%的小鼠中，肿瘤完全消失；即使在最初治疗数月后再次向小鼠注入肿瘤细胞，它们的免疫系统也会将其摧毁，从而阻止新肿瘤形成
在近期发表于 《美国国家科学院院刊》的一篇相关论文中，麻省理工学院团队还发现，将IL-2与任何类型的抗体结合后递送，即使该抗体不靶向肿瘤细胞表面的蛋白质，也能阻止或减缓肿瘤生长；如果同时额外给予单独的抗体剂量，效果尤其明显。研究生Alice Tzeng是该研究的第一作者。
研究人员目前正在探索可加入IL-2与抗体组合的其他蛋白质，以提高免疫疗法的效果。Wittrup说，与此同时，仅仅让患者更长时间地接触IL-2，就可能提高现有抗体药物的疗效。
这项研究由美国国家癌症研究所、美国国家普通医学科学研究所和美国国家科学基金会资助。
本文由 麻省理工学院新闻合作发布。发布本文并不意味着世界经济论坛认可其中观点。
如需持续关注“议程”， 请订阅我们的每周通讯。
作者：Anne Trafton是麻省理工学院新闻的撰稿人。
图片：测试期间，通过荧光显微镜照亮的细胞被识别出来。路透社/Adrees Latif。
