为什么新型抗生素如此难以研发?

为什么新型抗生素如此难以研发?
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近来,我们常听到 超级细菌 ——即对现有抗生素具有耐药性的细菌。尽管超级细菌的威胁持续上升,可用的新疗法数量却停滞不前。这使我们危险地接近重返 抗生素问世前的时代,那时即使是简单的感染也会致命。

过去我们曾研发出抗生素,为什么如今发现和研发新型抗生素变得如此困难?要弄清原因,让我们回顾一下从1940年到1970年代抗生素发现的“黄金时代”。

我们过去如何发现抗生素

如今我们在家中或医院使用的大多数抗生素都源自天然产物。

青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福霉素类、四环素类以及以糖肽为基础的抗生素都来自细菌或真菌。它们是自然界在漫长的“化学战争”中,为应对选择性进化压力而产生的;微生物在这场战争中互相争斗求存,用抗生素杀死竞争者。

当然,它们也共同进化出耐药机制,以避免被自身产生的化合物杀死,因此抗生素耐药性同样古老。科学家 发现了 从3万年前的永久冻土中分离出的细菌含有抗生素耐药基因;那时人类还没有发现和使用抗生素。

“黄金时代”发现的大多数抗生素来自微生物本身:研究人员从土壤或植物中分离出微生物,再在实验室培养。通过在琼脂培养皿或液体培养基中进行筛选,可以轻松检验它们是否能杀死致病菌。

所需工具相当简单:一些泥土、一个用于培养产抗生素细菌或真菌的培养瓶、一根用于分离并提取潜在新型抗生素的层析柱,以及一个用于测试这种化合物能否杀死致病细菌的培养皿和培养箱。

随后,化学家能够对这些新结构进行“微调”,使其对不同细菌的活性范围扩大,并提高其在临床治疗感染的能力。我们拥有的大多数抗生素都源自一种土壤细菌目—— 放线菌目。

问题在于,反复采用这种经过验证的方法后,容易发现的抗生素已经被我们找遍了。因此,科学家不得不把目光投向更远的地方,转而在珊瑚礁、深海和洞穴中的细菌里寻找有前景的新分子。

主要挑战

哲学家孙子说过:“不战而屈人之兵,善之善者也。”我们如今正与超级细菌打一场旷日持久的战争,因为我们过度使用了一种对抗疾病的重要武器。不幸的是,我们对抗生素的误用和滥用,促使细菌发展出新的方式来使药物失活、阻止药物抵达细菌细胞内的靶点,以及在药物进入细胞后将其泵出。

新药上市所需的成本和时间高得惊人。 据估算 ,一种新型抗生素从临床前研究、临床试验到获得监管批准,需要约13至15年,耗资约12亿美元。如果将失败项目的成本也计算在内,费用则接近25亿美元。

由于我们预期一疗程抗生素的价格为20美元,至多200美元(而许多癌症疗法的费用超过20,000美元),而且我们只服用一两周抗生素,因此过去20年来,几乎所有曾参与抗生素发现的公司都已 退出这一领域 。

科学家在做什么?

并非一切都如此悲观。科学家已经开发出许多寻找新型抗生素的创新方法,例如 《自然》杂志最近报道的一种方法:研究人员将土壤细菌分别封装在芯片装置中10,000个独立的微型培养室里,再把芯片埋回这些细菌原本生长的土壤中,让它们在自然环境中繁殖。随后挖出芯片,并逐个筛查培养室中的细胞,寻找能够杀死致病细菌的化合物。

这种方法促成了过去30年来少数几种新候选抗生素之一——特ixobactin的发现。

这类创新体现了一条重要准则:只要有优秀的人才、正确的动力、坚持不懈的努力和充足的资金,我们就能着手解决这一领域面临的一些问题。

各国政府在做什么?

值得庆幸的是,世界各国政府已开始作出回应。

英国首相戴维·卡梅伦和首席医疗官萨莉·戴维斯女爵士一直明确而坚定地支持制定跨政府战略和针对超级细菌的行动计划。事实上, 戴维斯女爵士 认识到,对一线抗生素耐药的感染所构成的威胁极其严重,因此她呼吁将这一问题列入英国政府的 民事紧急情况国家风险登记册,与大流行性流感和恐怖主义并列。

欧盟已采取行动,推出“创新药物倡议”(IMI)——欧洲规模最大的公私合作倡议,旨在加快为患者开发更好、更安全的药物。该倡议已 承诺提供超过6.8亿欧元 (9.85亿澳元),用于资助抗生素药物发现平台;囊性纤维化的新疗法;医院获得性肺炎和尿路感染;了解药物如何进入并留在细菌体内;以及为新型抗生素设计并实施高效临床试验的新方法。

在美国, 美国国立卫生研究院 (NIH)将超过50亿美元(总资金的17%)投入传染病研究,仅次于癌症研究的54亿美元(18%)。作为进一步支持的举措,美国总统巴拉克·奥巴马还宣布了一项 行政命令 ,要求十余个政府机构采取行动,实施一项全面应对超级细菌的计划。

那么,澳大利亚的情况如何?针对新型抗生素和用于识别超级细菌的诊断方法的传染病研究,目前尚未被列为澳大利亚的 国家卫生优先领域。2014年,澳大利亚政府通过国家卫生与医学研究委员会,向抗生素研发和耐药性研究投入了1,340万澳元,其中用于发现新化合物的资金不到一半。这相当于2014年研究预算的约2%。

我们需要更妥善地管理现有抗生素,采用更好的诊断方法,并研发新型抗生素;这一次,我们必须更加谨慎地使用它们。

不幸的是,我们在应对超级细菌威胁方面行动迟缓。今年,在超过20年的 审查 和 白皮书之后,澳大利亚卫生部长和农业部长将收到来自资深临床医生、医护人员、科学家和政策制定者的全面建议,阐述我们如何协同合作,最终克服防治细菌感染的挑战。

是的,近来我们常听到超级细菌。

现在是采取行动的时候了。

本文由 The Conversation合作发表。发表本文并不表示世界经济论坛认同其中观点。

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作者:Matthew Cooper,NHMRC Australia Fellow、昆士兰大学分子生物科学研究所化学生物学教授。

图片:这张新闻图片中,铝箔条装的药片和胶囊摆放在桌上。拍摄于2013年9月18日,卢布尔雅那。路透社。

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