随着耐药细菌日益增多，即使是几十年来一直很容易控制的常见感染——例如肺炎或尿路感染——如今也越来越难以用标准抗生素治疗。
人们迫切需要新药，也需要设法尽可能延长这些药物的有效期。
为此，杜克大学的研究人员使用他们开发的软件，提前预测一种不断进化的致病细菌会如何反制一种新药；此时该药甚至还没有在患者身上进行测试。
在发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究中，研究团队使用他们的程序，确定了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）将发生哪些基因变化，从而对一类新型实验药物产生耐药性。这类药物有望对付这种致命病菌。
研究人员用新药处理活细菌时，实际出现了其中两种基因变化，正如算法所预测的那样。
“这让我们得以窥见未来，在药物投入使用之前，就能看到细菌会如何逃避我们设计的药物，”共同作者、杜克大学计算机科学与生物化学教授布鲁斯·唐纳德说。
在药物仍处于设计阶段时制定先发制人的策略，将让科学家在研发下一代化合物时抢占先机，使这些化合物即使面对病菌的耐药突变也能发挥作用。
“如果我们能以某种方式提前预测细菌可能如何应对特定药物，就可以改变药物，或为下一种药物做好规划，或排除那些不太可能长期保持有效的疗法，”杜克大学研究生、论文共同作者巴勃罗·盖因萨-西劳尔基说。
由于细菌繁殖极快——不到一小时就能从一个细胞生长并分裂成两个——耐药细菌一直在进化，研究人员也必须不断开发杀灭它们的新方法。
自20世纪40年代首批抗菌药物问世以来，细菌已经进化出抵御每一种新型抗生素的方法。抗生素被用于促使牲畜增重，以及用于治疗抗生素无法治愈的病毒感染，都加速了这一过程。
唐纳德说：“我的孩子现在分别是15岁和13岁。他们小时候服用过的一些抗生素，如今已经不再使用，因为效果不如从前。”
由金黄色葡萄球菌引起、且已证实对治疗产生耐药性的感染比例持续上升：从1975年的略高于2%，升至1991年的29%，如今已超过55%。这导致美国每年死亡人数超过11,000人，死亡人数高于艾滋病毒（HIV）造成的死亡人数。
盖因萨-西劳尔基说：“有些抗生素问世几十年后，才会出现首批耐药细菌菌株；而另一些只需一年就会出现。”
迄今为止，试图预测哪些基因变化会让细菌逃避特定药物的科学家，必须从“库”中查找可能的突变；这些库收录了此前观察到的耐药突变。
但唐纳德说，在预测细菌会如何适应新药时，这种方法并不够用，因为不能指望微生物以可重复、可预测的方式发生变化。
“对于一种新药，病原体总有可能产生此前从未见过的不同突变。这才是真正让医生担忧的事情。”
为解决这一问题，由杜克大学的唐纳德和康涅狄格大学的艾米·安德森共同领导的研究团队，使用他们开发的一种名为 OSPREY 的蛋白质设计算法，找出细菌中会发生哪些 DNA 序列变化，使由此产生的蛋白质能够阻止药物结合，同时仍在细胞内履行其正常功能。
研究团队聚焦于一类新型实验药物。这些药物通过结合并抑制一种名为二氢叶酸还原酶（DHFR）的细菌酶发挥作用；该酶在 DNA 构建及其他过程中发挥关键作用。这类药物名为炔丙基连接抗叶酸药物，有望用于治疗 MRSA 感染，但尚未进行人体试验。
唐纳德说：“我们想弄清楚细菌可能会用什么反制手段对付这些新型化合物。它们会是我们以前见过的那些老突变吗？还是细菌可能会采取新的变化？”
研究人员从一份按可能性排序的突变清单中，锁定了四种微小差异，称为单核苷酸多态性（SNP），理论上这些差异会赋予细菌耐药性。尽管他们发现的突变此前均未见报道，但实验室中的活细菌实验表明，他们的预测是正确的。
科学家用新药处理 MRSA，并对存活细菌进行测序后发现，超过一半的存活菌落携带了预测中赋予耐药性最强的突变——这一微小变化使药物的有效性降低了58倍。
唐纳德说：“我们竟然真的在细菌中发现了预测的新突变，这令人非常振奋。”
研究人员目前正使用他们的算法，预测针对其他药物的耐药突变；这些药物旨在对抗大肠杆菌和肠球菌等病原体。
唐纳德说，该模型还可以扩展，用来预测微生物不止一步之后的应对方式。
“我们甚至可能诱使病原体产生突变，使它能够逃避一种药物，却因此特别容易受到第二种药物的攻击，形成一记组合拳。”
研究人员表示，这种计算方法对预测其他疾病中的耐药突变可能尤其有用，例如癌症、HIV 和流感；与细菌相比，在实验室中培养出耐药细胞或菌株更加困难。
他们开发的软件名为 OSPREY，采用开源方式发布，任何研究人员均可免费使用。
这项研究获得了美国国立卫生研究院和美国能源部的资助。其他论文作者包括康涅狄格大学的斯蒂芬妮·里夫和凯瑟琳·弗雷，以及杜克大学的伊韦林·格奥尔基耶夫。
本文与 Duke Today合作发布。本文发布并不意味着世界经济论坛认可其中的观点。
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作者：罗宾·安·史密斯在加入杜克大学新闻办公室之前，曾担任研究人员和写作教师十余年；她在新闻办公室负责报道校园内的生命科学和物理科学。
图片：2011年3月9日，克里斯蒂安·拉瓦利在伦敦北部卫生保护局准备聚合酶链式反应（PCR）检测所需溶液。路透社/苏珊娜·普伦基特。