研究人员通过调查一种指导免疫细胞成熟的基本过程，对可能通过接种疫苗促使人体产生强效抗体的新方法有了新认识。这类抗体预计能够抵御高度易变的艾滋病毒的多种毒株。
本周发表于《细胞》期刊的研究结果表明，依次接种几种不同形式的潜在艾滋病毒疫苗，可能比一次性接种由这些变体组成的混合疫苗激发更强的免疫反应。这项研究还为一种称为“亲和力成熟”的免疫细胞发育基本过程带来了新认识。
“我们的研究阐明了在必须应对病毒变异毒株时，亲和力成熟如何发挥作用，也解释了为什么能够抵御多种病毒毒株的交叉反应性抗体通常不会在自然感染过程中产生。不过，研究确实带来希望：经过恰当设计、能够适当调控亲和力成熟的接种方案，或许可以更有效地产生针对这种病毒的此类抗体。”Arup K. Chakraborty说。他是罗伯特·T·哈斯拉姆化学工程学教授、化学、物理学和生物工程学教授、麻省理工学院医学工程与科学研究所所长，也是马萨诸塞州总医院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员。
这种尚未研发出的疫苗需要依次接种几种艾滋病毒蛋白变体；这些蛋白构成病毒表面的刺突，并且经常发生变异。这将帮助免疫系统做好准备，以应对多种可能的病毒毒株。
论文的其他资深作者包括麻省理工学院化学工程学碳·P·杜布斯教授Dane Wittrup、麻省理工学院物理学弗朗西斯·L·弗里德曼教授Mehran Kardar，以及斯克里普斯研究所免疫学与微生物科学教授Dennis R. Burton。论文第一作者是麻省理工学院博士后Shenshen Wang；其他作者包括麻省理工学院前研究生Jordi Mata-Fink、麻省理工学院近期毕业生Barry Kriegsman和Melissa Hanson、麻省理工学院生物工程及材料科学与工程学教授Darrell Irvine，以及已故的生物学荣休教授Herman Eisen。
优化免疫反应
尽管科学家已进行了30多年的密集研究，仍未能研制出可靠有效的艾滋病毒疫苗——部分原因在于病毒变异极为频繁，能够逃避免疫系统的反应。若疫苗能促使一群B细胞产生抗体，并使这些抗体靶向特定病毒蛋白的多种突变毒株，这一挑战或可克服。
这类抗体称为“广谱中和抗体”，可能出现在感染艾滋病毒的患者体内，但这种情况很少发生，而且通常至少需要几年时间——久到无法提供任何自然感染抵抗力。
抗体能够识别外来病原体，并向免疫系统发出警报、促使其采取行动；它们通过亲和力成熟形成。人体有数百万个能够产生抗体的B细胞，每个细胞表面都有受体，可靶向不同的致病蛋白，这些蛋白称为抗原。
通常在淋巴结中，当B细胞受体与抗原结合时，该细胞便开始增殖；由此产生的细胞会经历数轮突变，并再次接触抗原。每轮筛选中，与抗原结合更紧密的B细胞都会存活下来。亲和力成熟过程确保随着时间推移，最终形成的B细胞群及其产生的抗体能够越来越紧密地结合入侵者。然而，由于艾滋病毒变异极快，针对艾滋病毒的抗体最终会失去效力。
麻省理工学院和拉贡研究所的研究人员使用计算机建模，首次研究了存在多种变异抗原而非单一抗原时，亲和力成熟如何发生。他们发现，在许多情况下，变异抗原施加的不同筛选压力会“阻碍”亲和力成熟。他们还探讨了可能的接种策略，以调控亲和力成熟、克服这一问题并产生交叉反应性抗体。
研究结果表明，依次接种不同抗原变体——在本研究中，是使病毒能够附着于人体T细胞的“刺突”蛋白——最有望产生广谱中和抗体。这一策略使抗体逐步演化，转而聚焦于不同艾滋病毒毒株共有的保守成分——这些成分对病毒功能至关重要。与让细胞一次接触所有抗原变体相比，这种方法成功得多。
随后，Wittrup实验室的研究人员在小鼠模型实验中检验了这一预测。“我们设计了一种策略，通过让免疫系统接触一系列按计划排列的免疫原，使其聚焦于这样一个受限位点：我们不希望抗体结合的所有位点都存在变异，而期望的靶标区域在整个序列中保持不变。”Wittrup说。他还是麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长。科学家此前尚无法制备由三种蛋白连接而成的艾滋病毒刺突蛋白变体，因此他们使用了刺突蛋白组成部分中的一种蛋白的四种变体。
同时接受全部四种变体的小鼠产生的抗体各不相同，只对其中部分变体作出反应。然而，依次接种疫苗的小鼠经亲和力成熟产生的抗体聚焦于保守成分构成的靶标区域，并能对所有蛋白变体作出反应，正如计算机模型所预测的那样。
潜在的疫苗策略
研究人员谨慎指出，他们的动物实验并未产生广谱中和抗体——实验只表明，可以刺激产生能够对蛋白刺突组成部分的多种变体作出反应的交叉反应性抗体。不过，他们目前正致力于研发完整刺突蛋白的变体，希望将其作为疫苗进行测试。
“这些建模研究为我们提供了一些非常具体的建议，指出哪些类型的疫苗接种方案最有可能诱导产生广谱中和抗体；我们认为，这类抗体是预防艾滋病毒感染的关键。我们计划很快在非人灵长类动物中检验这些模型。”Burton说。
“过去30年来，所有艾滋病毒-1疫苗接种尝试都以失败告终。这项关于亲和力成熟的新分析，为复杂抗原的免疫反应如何形成提供了一些重要的新认识，也为未来如何着手研制疫苗提供了线索。”未参与这项研究的洛克菲勒大学分子免疫学教授Michel Nussenzweig说。
Chakraborty说，这种方法也可能有助于研发针对其他快速变异病毒的疫苗，例如流感病毒。他说：“由于这是一项基础研究，因此对于思考如何针对其他高度易变的病原体产生广谱中和抗体也具有参考意义。”
这项研究由拉贡研究所、国际艾滋病疫苗倡议、美国国立卫生研究院以及斯克里普斯艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫与免疫原发现中心资助。
本文由 麻省理工学院新闻合作发布。本文的发表并不意味着世界经济论坛认可其中观点。
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作者：Anne Trafton是麻省理工学院新闻的撰稿人。
图片：在一家名为“Sngobadho”的非政府组织组织的疫苗接种活动中，一名艾滋病毒/艾滋病患者志愿者用红丝带摆出艾滋病标志。路透社/Rupak De Chowdhuri。